本书是一部致力于中医药发展的定量研究方法设计和分析的专业性著作，内容包括中医药药品临床研究发展过程中可能会遇到的所有统计问题。本书的目标是为研究中医药药品的科研人员和临床人士提供本学科领域内*的技术，如中国国家食品药品监督管理总局（DFDA）、美国食品药品监督管理局（FDA）等管理机构审查批准中医药必须提交监督申请的程序，中医药临床安全性和有效性分析及关于中医药生产过程中的质量控制和一致性检验的数据等。
随着中医药国际化进程的加快，以屠呦呦为代表的中国药学家在世界舞台大放异彩，在保护中医药自身特色和理论体系的前提下，按照国家食品药品监督管理总局及国际标准研究中医中药同样重要。本书即是以此为目的，旨在为中医从业人员提供定量研究方法和设计思路。

本书为美国杜克大学周贤忠教授编写的《中医药发展定量研究方法》的中文译本。书中介绍了中医药在美国的发展现状，同时也为中医现代化实践提出了建议和方法。
由于中西医理论体系和作用机制的差异，导致美国对中医的应用有诸多限制，但书中涉及的方法和技术值得借鉴和研究。
本书可供我国中医药相关领域的从业者和研究者参考，从中挖掘符合中医药特色的发展路径。

最近几年，越来越多的创新药物产品申请专利，很多药品研究机构，如美国国立卫生研究院（U.S National Institutes of Health， NIH）和药品研究公司，把研究的焦点集中在能够治疗危重病症或威胁生命疾病的新药研究上，这促进了中医药的研究发展，尤其是危重疾病或威胁生命疾病（如癌症）的药品的发展。在中国，大多数的中国人认为中医药注重人体五脏六腑的功能调节，利用望、闻、问、切以诊断疾病，之后利用中药来治疗特定疾病。
中医药的发展给那些有危重疾病或威胁生命疾病的患者提供了治疗的选择和治愈的希望。发展中医药也会加强个体化用药的研究，因为个体化用药研究关注的是在个体中最佳治疗效果的最小化差异，新的疗法（关注效果）结合中医药（关注降低或减少毒性）已经是很多药品公司和临床研究机构研究治疗危重疾病或威胁生命疾病的方向。
不同于西医的循证临床研究和发展，中医的临床研究和发展是以经验为基础的，以观察为主的治疗方法的主观性导致了治疗者之间的差异。尽管缺乏所谓的有说服力的安全性和有效性证据，但是中医药用来治疗人类各种疾病已经有了几千年的历史。在过去的几十年间，中国的管理机构对中医药未来发展的方向西化还是现代化的讨论日趋激烈。中医药的西化是指采用典型的西医药品和临床研究的方法评价安全性和有效性，而中医药的现代化是用中国的方式评价中医药的安全性和有效性（比如依据不同的监管要求和评价准则）。尽管中国尝试建设中医药现代化，但大多也都采用了西医的方法。
本书不仅仅为中医药的发展提供方法学上的创新思维的全面总结，同时也为致力于实现个体化医疗的最终目标，为很多参与中医药研究和发展的研究者提供案例参考。
本书是一部完全致力于中医药发展方法和设计分析的专著，包括中药药品临床研究发展不同阶段可能会遇到的所有统计问题。我们的目标是为研究中医药及临床的科学家、研究者提供该学科领域最先进的技术，如中国国家食品药品监督管理总局（DFDA）、美国食品药品监督管理局（FDA）等管理机构必须审查批准提交监督的中医药项目申请并做出决定，给评价中医药临床安全性和有效性分析及关于中药生产过程中的质量控制和一致性检验的生物统计家提供数据支持。我希望本书能够成为药品工业、管理机构和专业研究机构之间的桥梁。
本书共15章，第1章是关于西医和中医不同的理论体系，以及发展中医药过程中遇到的实际问题；第2章是西药全球发展过程概述，其中也讨论了中医药现代化的可行性；第3章概括了世界范围内发展中医药的管理要求，其中也包括最近美国食品药品监督管理局发布的关于植物药产品的综述；第4章讨论了中药参考标准的建立，以及根据药典（如美国和欧洲药典）确定的药品规格；第5章讨论了使用类生命质量年工具评价中医药的方法；第6章概述了多种成分药物（或结合药物产品）的因子分析和主成分分析方法；第7章讨论了中医诊断程序的有效性；第8章讨论了依据一致性指标来检验一致性通用方法；第9章讨论了质量控制，包括抽样方案、验收标准、检验程序等；第10章和第11章分别综述了生物有效性、生物等效性和群体药代动力学的内容；第12章综述了像结合雌激素USP一样的多成分基因药物产品的生物等效性；第13章讨论了多成分药物的稳定性分析；第14章讨论了中医药研究和发展中的个案研究；第15章主要概括了当前问题及最新发展。
最后要说明的是，书中表达的观点仅代表作者意见，并不代表杜克大学药学院。仅作者本人对书中的内容或错误负责，同时非常欢迎各位读者对本书内容给予批评指正。

周贤忠2015年1月

周贤忠（美国），美国杜克大学医学院生物信息学教授。自2005年以来，先后任杜克大学临床研究所主任、杜克大学艾滋病研究所联合主任、美联邦政府技术顾问、美国食品药品监督管理局成员、中国国际临床试验研究中心主任等职务。学术兼职：American Statistical Association、International Statistical Institute、International Chinese Statistical Association、Drug Information Association、Society for Clinical Trials及AAPS等25种期刊杂志主编或副主编。编写各种教材、著作30多部，发表论文300多篇，国家级以上会议作大会报告160多次。熟练应用SAS、SPSS、BMDP、Minitab、PASS、IMSRoutines等软件进行生物信息学领域的统计分析研究。

庄严，山东中医药大学副校长兼附属医院党委书记。先后获得山东省科技进步二等奖、山东省教学成果奖三等奖。主持或参与山东省社会科学规划研究项目、山东省科学办公室、国家中医药管理局、山东省教育厅、山东省中医药管理局等10余项省厅级科研项目，主持的多领域协作的治未病中医药健康服务产业链的研究荣获2018年度全省卫生计生政策研究课题一等奖。第一作者或通讯作者发表核心期刊文章10余篇，参编或主编著作10余部。

1导论1
1.1引言1
1.2中医的定义2
1.2.1中草药医学2
1.2.2针刺2
1.2.3其他中医疗法2
1.2.4食疗2
1.2.5补充与替代医学2
1.2.6评述3
1.3中西医基本原则3
1.3.1医学理论和医疗实践4
1.3.2诊断技巧6
1.3.3治疗7
1.3.4评述8
1.4中医药临床试验基本注意事项8
1.4.1研究设计8
1.4.2定量研究工具的有效性9
1.4.3临床终点9
1.4.4安慰剂匹配10
1.4.5计算样本量11
1.5中药发展的实际问题11
1.5.1一致性检测11
1.5.2稳定性分析12
1.5.3动物研究12
1.5.4监管要求13
1.5.5内容及标签13
1.5.6评述13
2全球制药发展15
2.1引言15
2.2药物开发工艺16
2.2.1非临床开发16
2.2.2临床前开发16
2.2.3临床开发17
2.3监管要求18
2.3.1美国的监管流程18
2.3.2国际协调会议20
2.3.3评述21
2.4药物研发中的实际问题21
2.4.1多区域临床试验21
2.4.2桥接研究22
2.4.3临床试验中的适应性设计方法23
2.4.4微量给药方法23
2.4.5评述24
2.5中医药发展现代化24
2.5.1个体化治疗24
2.5.2联合治疗25
2.5.3有效治疗25
2.6结语25
3中药管理条例27
3.1引言27
3.2中国中医药法规28
3.2.1背景28
3.2.2法规28
3.3欧洲草药产品法规30
3.3.1德国草药产品法规31
3.3.2欧盟草药产品的协调32
3.4美国关于草药产品作为膳食补充剂的规定32
3.4.1膳食补充剂管理规定32
3.4.2质量问题33
3.4.3安全性问题33
3.4.4评述33
3.5美国关于草药产品作为药品的法规33
3.5.1植物制剂33
3.5.2植物产品条例34
3.5.3植物药产品的现行审查程序35
3.5.4植物药与化学药35
3.6结语38
4中药参比标准品与产品质量标准39
4.1引言39
4.2参考标准39
4.2.1中国药典39
4.2.2中草药PDR（美国药典）41
4.2.3欧洲药典42
4.2.4评述42
4.3产品质量标准42
4.3.1检测程序43
4.3.2抽样方案和验收标准43
4.3.3产品规格45
4.3.4通过USP试验的概率46
4.4产品描述49
4.4.1固定剂量复方制剂49
4.4.2多次给药组合50
4.4.3联合用药的总体优效性51
4.4.4响应面方法55
4.4.5评述56
4.5实际问题56
4.6结语56
5中药评价的类生命质量定量工具58
5.1引言58
5.2生命质量评价59
5.3性能特征60
5.3.1效度60
5.3.2信度61
5.3.3再现性62
5.4反应性和灵敏度63
5.4.1统计学模型63
5.4.2精密度指数65
5.4.3效能指数65
5.4.4样本量的确定66
5.5效用分析和校准67
5.5.1效用分析67
5.5.2校准68
5.6评价中药的类生命质量工具68
评述71
5.7平行评估71
5.8结语74
6因子分析和主成分分析76
6.1引言76
6.2因子分析77
6.2.1统计模型77
6.2.2参数估计77
6.2.3因子数量78
6.2.4举例78
6.3主成分分析82
6.3.1奇异值分解82
6.3.2主成分82
6.3.3主成分的解释83
6.4生命质量量表在高血压患者中的应用84
6.4.1背景84
6.4.2生命质量量表的研制84
6.4.3分析结果88
6.5结语89
7中医诊断程序的统计学检验90
7.1引言90
7.2中医诊断程序90
7.3拟定研究设计91
7.4中医诊断程序校准92
7.5中医诊断程序验证93
7.5.1效度93
7.5.2信度94
7.5.3耐用性95
7.6数据示例96
7.7结语100
8一致性统计检验102
8.1引言102
8.2一致性指数102
8.3一致性统计质量控制104
8.3.1可接受标准104
8.3.2取样计划105
8.3.3检测方法106
8.3.4统计质量控制策略108
8.3.5示例108
8.4容忍区域方法110
8.4.1多变量随机效应模型110
8.4.2示例112
8.5结语113
9质量控制的统计过程115
9.1引言115
9.2统计模型115
9.3QC/QA一致性评价117
9.3.1样本量确定117
9.3.2假设检验118
9.4示例122
9.5讨论123
9.6附： 定理证明124
9.6.1附1： 引例证明定理9.1 124
9.6.2附2： 证明定理9.2 126
10生物利用度和生物等效性130
10.1引言130
10.2生物利用度/生物等效性130
10.3仿制药批准的生物等效性评估131
10.3.1基本考虑132
10.3.2研究设计133
10.3.3统计方法133
10.3.4平均生物等效性的局限性134
10.4药物互换性134
10.4.1药物处方性和药物转换性135
10.4.2人群和个体生物等效性135
10.4.3关于人群/个体生物等效性的FDA指南审查136
10.5争议性问题138
10.5.1基本生物等效性假设138
10.5.2一刀切标准139
10.5.3与对数转换有关的问题139
10.6常见问题141
10.7其他申请143
10.7.1医疗器械143
10.7.2后续生物制品143
10.8结语145
11群体药代动力学147
11.1引言147
11.2监管要求148
11.2.1群体PK分析148
11.2.2研究设计148
11.2.3群体PK模型开发/验证148
11.2.4缺失数据和离群值149
11.2.5申请时间149
11.3群体PK建模149
11.3.1传统的两阶段方法150
11.3.2非线性混合效应建模方法150
11.4群体PK设计153
11.4.1总体Fisher信息矩阵法154
11.4.2信息块随机化方法155
11.4.3评述155
11.5示例156
11.6讨论161
11.6.1研究方案161
11.6.2关注的问题和挑战161
11.6.3PK/PD161
11.6.4计算机模拟162
11.6.5软件应用程序162
12关于多成分仿制药的经验讨论163
12.1引言163
12.2体内单次空腹生物等效性研究164
12.2.1研究设计164
12.2.2样本量165
12.2.3评述168
12.2.4研究和成分的多重性169
12.2.5基线调整169
12.2.6对数变换与显著一阶遗
留效应的关系170
12.3体内药物释放试验170
12.4关于FDA结合雌激素生物等
效性指南的问题171
12.5结语172
13多组分制剂的稳定性分析173
13.1引言173
13.2监管要求173
13.2.1FDA稳定性指导原则173
13.2.2ICH稳定性指导原则174
13.2.3评述175
13.3统计模型和方法177
13.3.1统计模型177
13.3.2统计方法177
13.3.3两阶段有效期估算179
13.4稳定性设计183
13.4.1基本矩阵2/3的时间设计183
13.4.2具有多个包装的时间设计矩阵183
13.4.3矩阵2/3的时间设计、多包装、多规格的基本情况184
13.4.4矩阵1/3时间设计184
13.4.5按批次、规格、包装组合的矩阵185
13.4.6均匀矩阵设计185
13.4.7设计比较185
13.5具有多种活性成分制剂的稳定性分析186
13.5.1基本思路186
13.5.2模型和假设186
13.5.3有效期确定187
13.5.4示例188
13.5.5讨论189
13.6离散响应稳定性分析189
13.7结语191
14案例研究192
14.1引言192
14.2非临床设计质量192
14.2.1质量设计概念192
14.2.2QbD案例研究193
14.2.3CQA案例研究195
14.3中医临床成功案例197
14.3.1案例1： 中草药治疗小儿癫痫198
14.3.2案例2： 中草药缓解湿疹、过敏和压力198
14.3.3案例3： 中草药治疗上呼吸道感染伴眩晕症199
14.3.4案例4： 中草药治疗急性便秘199
14.3.5评述200
14.4中药材案例研究200
14.4.1癌症护理中的中医药200
14.4.2案例研究： 高血压处方建模201
14.4.3案例研究： 针刺治疗糖尿病206
14.4.4案例研究： 多发性硬化的治疗208
14.5结语211
15目前存在的问题及近期进展状况213
15.1引言213
15.2中医药发展中的关键问题213
15.2.1知识产权213
15.2.2原材料多变性214
15.2.3组分间的相互作用215
15.2.4动物研究217
15.2.5临床试验中的匹配安慰剂218
15.2.6研究终点的校准218
15.2.7包装说明书219
15.2.8从基于经验的临床实践过渡到循证临床实践219
15.2.9处方与膳食补充剂219
15.3监管方面的常见问题220
15.4近期进展情况223
15.4.1诊断检查表的制定223
15.4.2评估健康情况的统一方法225
15.4.3为传统中药架起桥梁226
15.5结语226
参考文献228